Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
Подход 2. Нет необходимости, чтобы содержание остаточных растворителей в каждом компоненте лекарственного средства соответствовало пределам, регламентированным с использованием Подхода 1.
Определить предельное содержание остаточного растворителя в лекарственном средстве, можно по формуле (1), используя ДСД (мг/ сутки), приведенное в Табл. 2, и известное значение максимальной суточной дозы лекарственного средства. Такие пределы являются приемлемыми при условии, что показано снижение содержания остаточного растворителя до минимума, который достигается практически. Пределы должны быть реалистичными в отношении аналитической точности, производственной возможности, разумного изменения производственного процесса, и пределы должны соответствовать современным производственным стандартам.
Подход 2 предусматривает суммирование количеств остаточного растворителя, присутствующего в каждом из компонентов готового лекарственного средства. Суммарное содержание растворителя в сутки должно быть меньше, чем ДСД.
Рассмотрим использование Подхода 1 и Подхода 2 для расчета предельного содержания ацетонитрила в лекарственном средстве. ДСД для ацетонитрила - 4,1 мг/сутки. Таким образом, его предельное содержание с использованием Подхода 1
- 410 ppm. Максимально потребляемая масса лекарственного средства в сутки -5,0 г. Лекарственное средство содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного средства и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в таблице:
Компонент Количество Содержание Суточное
в составе, г ацетонитрила, воздействие, мг
ppm
Лекарственная субстанция 0,3 800 0,24
Вспомогательное вещество 1 0,9 400 0,36
Вспомогательное вещество 2 3,8 800 3,04
Лекарственное средство 5,0 728 3,64
Концентрация ацетонитрила во вспомогательном веществе 1 удовлетворяет предельному значению, установленному с использованием Подхода 1, но его концентрация в лекарственной субстанции, вспомогательном веществе 2 и лекарственном средстве не удовлетворяет. Тем не менее, содержание ацетонитрила в готовом лекарственном средстве, установленное с использованием Подхода 2, не превышает предела 4,1 мг/сутки и, следовательно, соответствует рекомендациям данного руководства.
Рассмотрим другой пример для ацетонитрила в качестве остаточного растворителя. Максимальная потребляемая масса лекарственного средства в сутки
- 5,0 г, и лекарственное средство содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного средства и расчетное максимальное содержание ацетонитрила приведены в следующей таблице:
Компонент Количество в Содержание Суточное
составе, г ацетонитрила, воздействие,
ppm мг
Лекарственная субстанция 0,3 800 0,24
Вспомогательное вещество 1 0,9 2000 1,80
Вспомогательное вещество 2 3,8 800 3,04
Лекарственное средство 5,0 1016 5,08
В данном случае, концентрация ацетонитрила в лекарственном средстве не удовлетворяет предельному значению ни с использованием Подхода 1 ни Подхода
2. Производитель может провести испытания лекарственного средства, чтобы определить, снижает ли процесс производства содержание ацетонитрила. Если же содержание ацетонитрила не уменьшается в процессе производства до допустимого предела, производитель должен предпринять другие шаги для уменьшения концентрации ацетонитрила в лекарственном средстве. Если все предпринятые меры не приведут к уменьшению содержания остаточного растворителя, в исключительных случаях производитель может подготовить резюме о предпринятых усилиях, направленных на уменьшение содержания растворителя до норм данного руководства, и провести анализ выгоды риска, чтобы получить разрешение на использование препарата, содержащего более высокий уровень остаточного растворителя.
5.4.3.4. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
Остаточные растворители, как правило, определяются с использованием хроматографических методов, в частности газовой хроматографии. Для определения содержания остаточных растворителей могут использоваться любые подходящие методики, описанные в Фармакопеях. Иначе говоря, производители должны быть свободны в выборе наиболее подходящей валидированной аналитической методики для конкретного применения. Если присутствуют только
растворители Класса 3, могут быть использованы неспецифические методы контроля, такие как, например, потеря в массе при высушивании.
Валидация (проверка правильности) методов контроля остаточных растворителей должна соответствовать руководствам ICH: «Валидация
аналитических методик» и «Валидация аналитических методик ГФ РБ».
